理想的抗病毒药物方案将颠覆传统治疗模式
这个世界只会越来越好......
一、艾滋病抗病毒药物发展历程及存在的挑战
1、艾滋病药物发展历程
三十年过去了，虽然我们还没有完全治愈艾滋病，但这场抗艾战役终归取得了很大成功，在优越的抗逆转录病毒药物的帮助下，目前艾滋病已经转变为新一类慢性病。
2、中国的治疗选择有限
2003年，中国正式启动免费抗病毒治疗。根据最新版《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》，我国现有的免费抗病毒药物方案为[1]：
TDF或AZT+3TC（主干药物）+ EFV或NVP（一线药物）或LPV/r（二线药物）
原本这些药物的良好抗病毒疗效是毋庸置疑的，但随着时间发展，不良反应及耐药问题削弱了药物疗效，年龄相关的并发症治疗所带来的药物间相互作用限制了许多药物的应用，这些逐渐成为困扰医生和患者的挑战。
挑战一：因不良反应而停药
药物因素包括不良反应、服药频率等是影响依从性的最重要原因。2015年欧洲对男男性行为者的网络调查显示，HIV感染者中断ART治疗的第二大常见原因是逃避药物不良作用（达28.7%）[2]
挑战二：耐药的全球性威胁
2017年WHO关于抗逆转录病毒药物耐药性的监测报告指出[3]，全球11个国家对依非韦仑或奈韦拉平的耐药率超过10%。超过20%经治的和启动一线治疗的患者对非核苷类药物有耐药的证据。
核心一线药物的耐药问题将威胁着我们来之不易的抗艾成绩，包括有效的暴露前预防措施（PrEP）也会受到影响。于是，有学者提倡使用高耐药屏障药物作为初治和补救的疗法。推广新一代整合酶抑制剂以及增强型蛋白酶抑制剂，可能会对逆转录病毒药物耐药性的发展和传播产生巨大的影响。
挑战三：药物间相互作用
目前HIV感染者需终身治疗。随着年龄增长，HIV感染对慢性炎症和免疫衰老的影响越来越突出，各种并发症发生率随年龄的增长而增加，如心脑血管疾病、糖尿病、肾衰、癌症等。当治疗各类并发症时，抗病毒治疗就要注意合并症的恶化，尤其要避免药物间相互作用。但遗憾的是，非核苷类和蛋白酶抑制剂这两类主要药物与其他药物存在很多药物间相互作用。在感染者的终身服药过程当中，如果遇到需要同时服用其他药物的情况，会受到不少限制。
3、终身服药的思考
作为新一类慢性病，HIV感染者需要终身服药。长期服药带来的毒副作用逐渐降低感染者的生活质量；苛刻、繁琐的服药模式给感染者生活带来诸多不便；随时间发展的耐药问题让人感到无助；治疗并发症的药物间相互作用问题限制了药物应用……于是，科学家一直努力开发毒性更小、疗效更好的新药（包括复方制剂），或者简化优化现有药物组合进行抗病毒治疗，希望给感染者带来更美好的新生活。
二、什么才是理想的治疗方案
如果，有一种方案能满足这些……
1、疗效
自1987年起，首个抗逆转录病毒药物齐多夫定（AZT）获FDA批准后，人类就没有停止过抗艾药物的研发。随着医疗技术和经济的进步，抗艾药物的疗效越来越卓越。核苷、非核苷、蛋白酶、整合酶等抗逆转录病毒药物不断推陈出新，疗效不断升级。源于多种有利的临床特性，整合酶抑制剂在HIV抗逆转录病毒治疗领域已取得主导地位，革新HIV治疗时代，包括：高抗病毒疗效致HIV RNA数量快速下降，耐受性佳，良好的安全性，无明显药物相互作用，全新作用靶点，不易与他类药物产生交叉耐药等。[4]
2、耐药屏障
在HIV复制的任何一个步骤被打断，HIV都不可能产生有活性的后代。目前已上市的抗艾药物主要类别有：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、CCR5拮抗剂以及融合抑制剂等共六类，另外还有药效增强剂、合剂药物等。高效联合抗病毒疗法（HARRT），就是把几种不同作用机制的药物联合起来运用，在多个环节上提高对病毒复制的抑制率。目前常用的抗病毒治疗药物，其攻击的环节是病毒的逆转录过程，以及蛋白酶的修饰过程。[5]
而整合酶抑制剂主要攻击的是病毒在自己的整合酶作用下，把自己整合到宿主细胞的DNA当中的过程。由于整合酶只存在于病毒中，哺乳动物类均无对应酶，因此整合酶抑制剂具有较高选择性，且全新作用靶点，不易与他类药物产生交叉耐药等。作为第二代整合酶抑制剂的DTG，能够阻止病毒DNA整合到宿主细胞的基因组当中，从而阻断病毒的复制。SPRING、FLAMINGO、ARIA等多项大型临床试验已证实DTG在初治患者中耐药屏障极高[6-8]。
3、安全性和耐受性
目前我国免费治疗方案中主要药物存在某些毒副作用[9-12]：
能够解决目前免费药的不良反应挑战的可及新药可考虑RPV、RAL、DTG、DRV[13-18]
4、使用便捷性
服药是否便捷，直接影响患者依从性，从而影响疗效和治疗是否成功。
曾经，我们为每天按时按点服药感到麻烦，尤其是出差旅游等繁忙中，忘记按时服药让人感到无奈。而且每次服药需多颗大药丸同时吞咽，随身携带也不方便；此外，添加其他药物或进餐时还要考虑药物间和药物-食物间的相互作用；定期监测肝肾功能……虽然抗病毒药物均具有良好疗效，但是繁琐、苛刻的服药模式似乎成为我们生活中挥之不去的烦恼。尽管多年来我们已成习惯，但其实仍然渴望可以改写这种生活。
而现在，颠覆传统服药模式的新生活已到来！
研究显示，每日1次能保持抗HIV病毒治疗最佳依从性，较其他服用方式的依从性不佳的风险降低53%[19]。2016年WHO推荐ART方案应首选一天一粒的复方固定剂量药物替代联合多药方案，以提高服药依从性帮助提高治疗成功率，同时要考虑到特殊患者治疗的可能性[20]。
中国即将可及的复方单一片剂：绥美凯、EFV/FTC/TDF、EFV/3TC/TDF
5、疾病负担（自费药or免费药？）
抗艾，是一场终身的战役。这意味着我们需要投入相当人力、物力和财力来对抗疾病负担。最大限度减低疾病负担是国家和每名患者的愿望。有统计证实，尽早治疗，规范服药，定期复查，对于成功治疗和减少并发症的发生非常重要，也是减低疾病负担的最直接方法。
新的理想的抗病毒药物方案越来越多，许多患者盲目换药或停药，其实并不明智。在考虑换药的时候，我们首先要评估当前治疗方案的疗效和自己的耐受程度。例如，如果替拉依吃得好好的，疗效和免疫功能重建效果都不错，也没有什么严重毒副作用，那你放着免费药不吃，硬要盲目跟风每个月花几千大洋买自费药，这是烧钱的做法。但是，如果你对免费药物的毒副作用比较敏感，或者希望更便捷的服药方案，同时经济上又能承受自费药物，那么建议你尽早使用疗效优越副作用小的便捷方案药物，长期获益更大！
因此，当我们评价一个药物的好坏的时候，绝不是看这个药有多新或者卖得有多贵，重要的是药物是否适合病患的实际情况，是否能真正满足患者的需求，是否有助于减少疾病负担。我们需要放长目光，不仅考虑当前的负担，还要考虑未来的影响。作为一类慢性病，我们得考虑更长远的事，尤其是长期服药带来的不良反应以及年龄、疾病错综相关的并发症。总之，无论是自费药还是免费药，都各有优势，我们需要根据自己的实际情况作出最优的决策。
何大一教授说过：“在今天做到最好，未来我们会找到更好的治疗方法”。事实上，我们确实做到了。2018年是全新的世界，越来越多的理想新抗病毒药物方案将颠覆传统治疗模式。
中国首个以DTG为核心、一天一片的复方单片绥美凯刚刚上市。
三、单片复方制剂或长效注射剂是未来主流吗？
第二代整合酶抑制剂DTG最早于2013年8月被美国FDA批准用于HIV感染者的治疗，不到3年时间就能进入中国市场（中国药品审批平均需要八年时间，最快也要四年），没有点真本事是不行的。快速持久的病毒抑制作用、极少的副作用以及极高的耐药屏障等优势让DTG一跃成为多项指南推荐的首选核心药物[21-23]。
DTG在中国刚上市，无疑已经获得一致好评。以DTG为基础的双药方案（简化治疗）也开始备受关注。
RPV+DTG的单片复方制剂（商品名：Juluca）于2017年11月底在美国获批，这是获批治疗HIV-1的成人患者的首个双药疗法。区别于标准HIV治疗联合三药方案，Juluca不仅带来全新的便捷的服药体验，其优越的病毒抑制疗效和更低的毒副作用（最常见是腹泻和头疼），将进一步改善HIV患者的生活[24]。我们期待尽快在中国上市！
3TC+DTG的双药疗法早在2016年就启动III期临床试验（GEMINI 1/2），预计2年内可在中国上市。2017年底，Clin Infect Dis发表重要文章报道了DTG+3TC双药疗法作为成人初治方案的部分2期临床试验结果（ACTG A5353）。该研究已证明毒副作用较小的DTG+3TC双药疗法疗效确切[25]。
此外，长效注射剂carbotegravir+rilpivirine方案每4周或每8周注射一次，已经在中国进行III期临床研究中。II期试验结果已表明，经过96周治疗后，每4周注射一次治疗组病毒学抑制率达到87%，每8周注射一次治疗组病毒学抑制率达到94%，且患者对该注射治疗方式的满意率高达90%[26]。这意味着未来我们有希望以更低的频率进行治疗且达到相似的治疗效果。
传统的免费药正如ddI，d4T一样，将逐步被淘汰；
传统的服药模式也会逐渐被简化治疗、复方单片制剂和长效制剂所取代！
我们一路探索，只要不放弃不抛弃，只要今天尽力做到最好，那么更好的明天将给您新的生活。
让我们拭目以待新的理想的抗病毒药物方案，迎接幸福、自由的新生活！
参考文献：
1. 国家免费艾滋病抗病毒治疗手册. 第4版
2. Marcus U,et al. PLoS One. 2015 Mar 20;10(3):e0121047.
3. WHO HIVdrug resistance report 2017.
4. BlancoJL, et al. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(9):1313-24.
5. Smith RL,et al. Front Genet. 2013,28;3:328.
6. Raffi F,et al. 2013 Mar 2;381(9868):735-43.
7. Clotet B,et al. Lancet. 2014 Jun 28;383(9936):2222-31.
8. Orrell C,et al.Lancet HIV. 2017 Dec;4(12): 536-546.
9. 国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册.第4版
10. 艾滋病诊疗指南第三版.2015版.
11. EACS Guidelines. 9.0.2017
12. WHO Consolidatedguidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and
preventingHIV infection.2016
13. Molina JM, et al. ECHO Study Group. Lancet 2011; 378: 238–46
14. CohenCJ, et al. THRIVE Study Group. Lancet 2011; 378: 229–37
15. Cohen C.J et al. STaR study. Abstracts of the 11th International Congress on DrugTherapy in HIV Infection. Abstract O425
16. LennoxJL, et al. STARTMRK Investigators. Lancet 2009; 374: 796–806
17. WalmsleySL, et al. SINGLE Investigators. N Engl J Med 2013; 369: 1807–18.
18. JoséValdez Madruga. et al. TITAN Study Group. Lancet 2007; 370: 49-58
19. Raboud J et al. AIDS Behav. 2011 Oct;15(7):1397-409.
20. WHOGuidelines.2016.
21.杨文思等.现代生物医学进展,2012,12(23):4560-4565
22.刘大锦.北京大学学报（医学版），2015,47（3）：474-482
23. You J etal. PLoS One. 2016 Aug 17;11(8):e0160087.
24.http://www.croiconference.org/sessions/phase-iii-sword-12-switch-dtgrpv-maintains-virologic-suppression-through-48-wks
25. Taiwo BO, et al. Clin Infect Dis. 2017 Dec 14. doi:10.1093/cid/cix1083.
26.Margolis DA, et al. Lancet. 2017 Sep 23;390(10101):1499-1510.
Zinc Code:CNRX/TRIM/0007/18
有效期至：Jan.2020
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